GASTROENTEROLOGIA - ENDOSCOPIA DIGESTIVA - STUDIO SPECIALISTICO

NET (Tumori NeuroEndocrini)

Inoltre, l'insulinoma, di solito, produce proinsulina e la presenza di proinsulina con l'ipoglicemia a digiuno è molto suggestiva per un insulinoma.  La furtiva autosomministrazione di insulina deve essere tenuta in considerazione; può essere evidenziata dalla presenza di anticorpi circolanti contro l'insulina se è stata usata dell'insulina non umana (cioè suina o bovina).
Solitamente entro le prime 24 h, l'ipoglicemia si dimostra essere la causa della sintomatologia con la triade di Whipple:
(1) l'attacco si verifica durante il digiuno;
(2) i sintomi si verificano in presenza di ipoglicemia (glicemia < 40 mg/dl [< 2,22 mmol/l]);
(3) l'ingestione di carboidrati risolve la sintomatologia. Una simultanea iperinsulinemia > 6 mU/ml (> 42 pmol/l) è diagnostica di un'ipoglicemia insulino-mediata.
Se non si osserva la triade di Whipple dopo un digiuno prolungato e se la glicemia plasmatica dopo il digiuno di una notte è > 50 mg/dl (> 2,78 mmol/l), si può ricorrere  al test di stimolo con la tolbutamide che viene, però, raramente usato a causa della possibile improvvisa diminuzione della glicemia e dell'elevata frequenza con cui compaiono i sintomi durante il test. Di contro, se la diagnosi è difficile, può  essere usato il test di soppressione del peptide C. Durante l'infusione di insulina (0,1 U/kg/h) i pazienti con insulinoma non riescono a riportare i livelli del peptide C a valori normali.
L'insulinoma viene localizzato mediante l'ecografia (sensibilità preoperatoria del 70% e intraoperatoria dell'80%). L'ecografia endoscopica ha una sensibilità preoperatoria  ancora maggiore (> 90%). La TC non si è dimostrata utile e l'arteriografia o la cateterizzazione selettiva delle vene porta e splenica generalmente non si sono dimostrate utili nella localizzazione della sede di produzione dell'insulina.

Terapia
Le percentuali globali di guarigione chirurgica si avvicinano al 90%. Un piccolo insulinoma singolo, localizzato in corrispondenza o in prossimità della superficie del pancreas, di solito, può essere enucleato chirurgicamente. Nel caso di un singolo  adenoma di grandi dimensioni o localizzato in profondità nel corpo o nella coda del pancreas, nel caso di lesioni multiple del corpo o della coda (o di entrambi) o nel caso in cui non venga trovato alcun insulinoma (una circostanza insolita), si esegue  una resezione pancreatica subtotale distale. In < 1% dei casi, l'insulinoma è localizzato in una sede ectopica, nel tessuto peripancreatico della parete duodenale o nell'area periduodenale e può essere trovato soltanto con una diligente ricerca.  La pancreaticoduodenectomia (intervento di Whipple) viene eseguita nei casi di insulinoma maligno resecabile del pancreas prossimale. La pancreasectomia totale viene eseguita se una precedente resezione pancreatica subtotale non si è dimostrata adeguata.
Se l'ipoglicemia continua, può essere somministrato, per via orale, il diazossido (3-8 mg/ kg/die in 2-3 dosi uguali q 8-12 h) in associazione a un natriuretico. La dose iniziale appropriata è di 3 mg/kg; le dosi successive possono essere aggiustate  in base alle necessità. La combinazione di streptozocina (1 g/m2 ASC EV settimanale per 4 sett.) e il 5-FU giova al 50% dei pazienti, ma richiede il monitoraggio della funzionalità renale (proteine urinarie, creatininemia), della funzione epatica  e dell'emocromo (potenziale tossicità ematopoietica) e non migliora la sopravvivenza. Un analogo della somatostatina a lunga azione, l'octreotide (100-500 mg SC bid o tid) ha un'efficacia variabile e deve essere tenuto in considerazione nel trattamento  dei pazienti con insulinoma sintomatico e con ipoglicemia continua, che sono refrattari al diazossido.

L'iperglicemia e la ridotta tolleranza al glucoso si possono verificare nel 50% dei pazienti. Raramente, durante gli attacchi di diarrea, si può verificare  un rash cutaneo simile a quello della sindrome da carcinoide.

Diagnosi
La diagnosi richiede la dimostrazione di una diarrea secretoria (l'osmolarità delle feci è quasi identica a quella plasmatica e corrisponde al doppio della somma della  concentrazione fecale di sodio e di potassio). Vanno escluse le altre cause di diarrea secretoria e, in particolare, l'abuso di lassativi. Devono essere eseguiti gli esami arteriografici ed ecografici, ma questi non riusciranno a visualizzare il tumore  nel 66% dei pazienti. Livelli circolatori spiccatamente elevati di peptide intestinale vasoattivo (V.I.P.) alla radioimmunologia permettono la diagnosi, ma elevazioni meno marcate si possono verificare anche nella sindrome da intestino corto  e nelle malattie infiammatorie. Sono possibili risultati falsi-negativi dovuti alla facile degradazione del peptide intestinale vasoattivo. La secrezione acida gastrica, solitamente, è bassa, ma valori normali non escludono la diagnosi. La secrezione  pancreatica, la biopsia digiunale e i grassi fecali sono normali o soltanto leggermente alterati. La diagnosi viene di solito posta mettendo in evidenza, all'esplorazione chirurgica, un tumore del pancreas o del tessuto nervoso.

Terapia
Inizialmente va reintegrata la perdita di liquidi e di elettroliti. Il bicarbonato deve essere somministrato per reintegrare le perdite fecali di questo ione ed evitare l'acidosi. Poiché le perdite fecali di acqua e di elettroliti aumentano con la  reidratazione, può diventare difficile il loro continuo reintegro EV. L'octreotide controlla efficacemente la diarrea nella maggior parte dei pazienti, ma possono essere necessarie delle dosi elevate.
Le resezione del tumore è curativa nel 50% dei pazienti con un tumore localizzato. In quelli con tumore metastatico, la resezione di tutto il tumore visibile può apportare un sollievo temporaneo alla sintomatologia. La combinazione di streptozocina  e doxobrucina può ridurre la diarrea e la massa tumorale (nel 50-60% dei casi). La chemioterapia non è, comunque, curativa.

GLUCAGONOMA
Tumori pancreatici a cellule-a , secernenti glucagone; possono causare un'iperglicemia.
I glucagonomi sono molto rari, ma sono simili agli altri tumori delle cellule insulari in quanto le lesioni primarie e quelle metastatiche sono a lenta crescita: una sopravvivenza a 15 anni è abbastanza comune. L'80% dei glucagonomi è maligno. L'età  media dell'inizio della sintomatologia è di 50 anni. L'80% dei pazienti è rappresentato da donne.

Sintomi
Poiché il glucagonoma produce glucagone, i sintomi sono simili a quelli del diabete. Spesso sono presenti calo ponderale, anemia normocromica, ipoamminoacidemia e ipolipidemia, ma il reperto clinico più caratteristico è un'eruzione cutanea cronica,  spesso associata a una lingua di color vermiglio, liscia e lucida e a una cheilite. Si tratta di una lesione esfoliativa, eritematosa, rosso-brunastra, con una necrolisi superficiale che viene definita eritema necrolitico migrante.

Diagnosi
Viene posta dimostrando gli elevati livelli di glucagone immunoreattivo circolante in presenza di un tipico aspetto angiografico di un tumore delle cellule insulari. Le diagnosi di certezza si fa alla laparotomia.

Terapia
La resezione del tumore allevia tutti i sintomi. I tumori non resecabili, metastatici o recidivi, sono trattati con combinazioni di streptozocina e doxorubicina, che possono diminuire i livelli circolanti di glucagone immunoreattivo, riducono i sintomi  e migliorano le percentuali di risposta (50%), ma non possono migliorare la sopravvivenza. L'octreotide inibisce parzialmente la produzione di glucagone e può causare la scomparsa del rash, ma la tolleranza al glucoso può diminuire a causa del suo  effetto sulla secrezione di insulina. L'octreotide può contrastare rapidamente l'anoressia e la perdita di peso dovuti all'effetto catabolico dell'eccesso di glucagone. Lo zinco applicato localmente, oralmente o per via parenterale può portare alla  scomparsa dell'eritema, ma la risoluzione può verificarsi anche dopo la semplice idratazione o la somministrazione EV di ammine o di acidi grassi, indicando che l'eritema non è causato solamente dalla carenza di zinco.